Den svenska skidstjärnan var fullständigt överlägsen i det klassiska milloppet och var i mål 46,5 sekunder snabbare än comebackande norskan Therese Johaug, som slutar tvåa.
När världscupsäsongen drog i gång i Ruka riktades såklart alla blickar mot Therese Johaug, den norska superstjärnan som för första gången på mer än två och ett halvt år skulle mäta sig med världseliten igen.
Efter det långa tävlingsuppehållet fick Johaug starta tidigt, innan den seedade gruppen.
Och 36-åringen visade att hon kan än, om nu någon trott annat.
Men Johaugs åkning i spåren var ändå ingenting mot Frida Karlssons ursinniga framfart i Ruka. Redan efter en och en halv kilometer var Karlsson 8,4 sekunder före norskan. Efter 3,1 kilometer var avståndet uppe i 17,9 sekunder.
En sensationell öppning av Frida Karlsson, som har fått försäsongen störd av fotproblem och mestadels laddat upp med alternativ träning på Teneriffa.
Karlsson har ibland en tendens att öppna sina lopp lite väl hårt, men inte den här gången. Ledningen bara fortsatte att öka. 25-åringen vann 46,5 sekunder före Johaug och duon fick sällskap av en annan norska, Astrid Øyre Slind, på prispallen.
– Det kändes sjukt bra i dag. Det är nog mitt bästa lopp hittills, säger Karlsson till SVT.
På förhand fanns de största svenska förhoppningarna på Piteå Elits Ebba Andersson, som har vunnit två år i rad i Ruka och som imponerade mest i förra helgens Sverigepremiär i Bruksvallarna.
Men Andersson var mer än en minut långsammare än Karlsson och slutade sexa.
Linn Svahn slutade tia, Emma Ribom 13:e, Jonna Sundling 14:e och Märta Rosenberg 24:a.